Azacitidine
| Tahap bukti: L5 | Indikasi diramal: 5 |
Isi kandungan
Azacitidine: Daripada Sindrom Mielodisplastik kepada Terapi AML/MDS Berkaitan
Ringkasan Satu Ayat
Azacitidine ialah penghambat metiltransferase DNA (DNMT) yang pada asalnya telah diluluskan untuk rawatan sindrom mielodisplastik (MDS) dan leukemia mieloid akut (AML). Model TxGNN meramalkan ia mungkin berkesan untuk Leukemia Mieloid Akut dan Sindrom Mielodisplastik Berkaitan Terapi (t-AML/t-MDS), dengan 50 uji klinis dan 20 penerbitan yang kini menyokong arah ini.
Gambaran Keseluruhan Pantas
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Indikasi Asal | Sindrom mielodisplastik (MDS), Leukemia mieloid akut (AML) |
| Indikasi Baharu Diramalkan | Leukemia mieloid akut dan sindrom mielodisplastik berkaitan terapi |
| Skor Ramalan TxGNN | 0.00% (Kedudukan 1) |
| Tingkat Bukti | L1 (≥2 uji rawak terkawal fasa 2/3 yang telah selesai) |
| Status Pasaran Malaysia | ✓ Dipasarkan |
| Bilangan Pendaftaran | 12 |
| Keputusan yang Disyorkan | Teruskan dengan Penjaga |
Mengapa Ramalan Ini Munasabah?
Leukemia mieloid akut dan sindrom mielodisplastik berkaitan terapi (t-AML/t-MDS) timbul sebagai komplikasi daripada terapi sitotoksik sebelumnya, dengan mekanisme patogenik teras termasuk metilasi DNA aberan dan pemilihan klonal. Sel sumsum tulang yang terjejas menunjukkan dysregulasi epigenetik yang meluas—khususnya hipermetilasi promoter gen penahan tumor seperti CDKN2B dan gen dalam laluan TP53—yang menyenyapkan fungsi perencatan pertumbuhan normal mereka. Pesakit ini sering membawa ketidakstabilan genomik daripada pendedahan kemoterapi sebelumnya, menjadikan mereka calon yang tidak baik untuk reininduksi intensif.
Azacitidine, sebagai penghambat DNMT, secara langsung mengembalikan corak metilasi aberan ini dengan menggabungkan ke dalam DNA semasa replikasi dan membentuk ikatan kovalen dengan metiltransferase DNA, yang membawa kepada degradasi mereka. Ini memulihkan ungkapan gen penahan tumor yang telah disenyelapkan, menggalakkan pembezaan sel leukemia, dan mendorong apoptosis. Profil intensiti rendah ubat ini menjadikannya sesuai khususnya untuk pesakit t-AML/t-MDS, yang sering lebih tua dan membawa komorbiditi daripada rawatan kanser sebelumnya.
Rasional mekanik diperkuat lagi oleh kemunculan venetoclax + azacitidine sebagai kombinasi standard penjagaan untuk populasi pesakit ini. Pelbagai uji fasa 3 yang telah selesai (cth., NCT03416179, n=730; NCT03268954, n=454) secara langsung menilai rejimen berasaskan azacitidine dalam populasi AML/MDS yang merangkumi subtip berkaitan terapi. Satu uji fasa 2 khusus (NCT05379166) menilai venetoclax + azacitidine dalam MDS berkaitan terapi, memberikan bukti yang sangat tersasarkan untuk ramalan ini.
Bukti Uji Klinis
| Nombor Uji | Fasa | Status | Pendaftaran | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| NCT03416179 | Fasa 3 | Selesai | 730 | Uji rawak, buta berganda, terkawal plasebo glasdegib ± azacitidine dalam AML yang belum pernah dirawat sebelumnya. Uji peringkat pendaftaran terbesar yang secara langsung menilai terapi berasaskan azacitidine dalam populasi t-AML/MDS. |
| NCT03268954 | Fasa 3 | Selesai | 454 | Pevonedistat + azacitidine vs azacitidine sahaja sebagai rawatan baris pertama untuk MDS berisiko lebih tinggi, CMML, atau AML dengan ledakan rendah. Azacitidine bertindak sebagai lengan kawalan standard, memberikan garis dasar kemanjuran. |
| NCT01168219 | Fasa 2 | Selesai | 68 | Menilai azacitidine ditambah kepada pengkondisian intensiti berkurangan pemindahan allogenik untuk pesakit MDS dan AML yang lebih tua. Memberikan bukti langsung untuk azacitidine dalam tetapan pemindahan. |
| NCT05379166 | Fasa 2 | Aktif, tidak merekrut | 33 | Secara langsung menilai venetoclax + azacitidine dalam MDS berkaitan terapi (t-MDS). Uji paling khusus penyakit untuk ramalan ini. |
| NCT02719574 | Fasa 1/2 | Selesai | 336 | Olutasidenib ± azacitidine dalam AML/MDS bermutasi IDH1. Uji skala besar dengan lengan kombinasi azacitidine; menunjukkan peranan azacitidine dalam kombinasi terapi tersasarkan. |
| NCT02921061 | Fasa 1/2 | Selesai | 28 | Decitabine + G-CLAM dalam AML baru didiagnosis/MDS berisiko tinggi. Mengesahkan kebolehlaksanaan dan keselamatan kombinasi berasaskan agen hipometilasi dalam populasi ini. |
| NCT01928537 | Fasa 3B | Selesai | 67 | Rigosertib dalam pesakit MDS yang berkembang pada/selepas azacitidine atau decitabine. Azacitidine ditubuhkan sebagai garis dasar rawatan standard sebelumnya. |
| NCT02750254 | Fasa 1 | Dihentikan | 5 | Secara langsung menguji azacitidine dalam pemindahan penderma haploidentik. Dihentikan awal tetapi memberikan data keselamatan awal untuk pendekatan ini. |
| NCT06129734 | Fasa 1B/2A | Merekrut | 20 | Decitabine mingguan + pemeliharaan venetoclax dalam keganasan mieloid berisiko tinggi selepas pemindahan. Mewakili strategi kombinasi HMA generasi seterusnya. |
| NCT03146871 | Fasa 2 | Dihentikan | 7 | sEphB4-HSA + HMA (termasuk azacitidine) dalam MDS/AML rekalsitran/refrakter. Secara langsung menguji azacitidine dalam terapi gabungan. |
Bukti Kesusasteraan
| PMID | Tahun | Jenis | Jurnal | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| 40155601 | 2025 | Kohort Prospektif | Blood Cancer J | Venetoclax + azacitidine dalam pesakit t-AML yang belum dirawati dengan anteseden MDS atau CMML. Bukti paling berkaitan langsung untuk indikasi yang diramalkan. |
| 38135371 | 2024 | Uji Rawak Terkawal (Fasa 3) | Lancet Haematol | Uji ASCERTAIN: decitabine-cedazuridine oral vs decitabine IV untuk MDS/CMML. Menunjukkan pendedahan PK setara untuk formulasi HMA oral. |
| 36370742 | 2023 | Uji Fasa 1/2 | Lancet Haematol | Olutasidenib ± azacitidine dalam AML/MDS bermutasi IDH1. Menunjukkan keselamatan dan aktiviti klinis kombinasi azacitidine. |
| 38452788 | 2024 | Uji Fasa 2 | Lancet Haematol | Decitabine-cedazuridine oral + venetoclax untuk pesakit AML yang lebih tua/tidak sesuai. Rejimen berasaskan HMA yang berkesan menyokong mekanisme kelas. |
| 31990086 | 2020 | Penyelidikan Translatif | Eur J Haematol | Pemilihan klonal dalam t-MDS/AML di bawah rawatan azacitidine. Secara langsung mengkaji kesan biologi azacitidine dalam penyakit berkaitan terapi. |
| 40737597 | 2025 | Translatif | Blood | XPO1 memacu rintangan terhadap eprenetapopt + azacitidine dalam MDS/AML bermutasi TP53. Mengenalpasti mekanisme rintangan yang berkaitan dengan rawatan t-AML. |
| 40259101 | 2025 | Retrospektif | Leukemia | Kesan mutasi gen berkaitan MDS pada hasil venetoclax/azacitidine dalam AML. Mengenalpasti peramal molekul respons. |
| 38052038 | 2024 | Uji Fasa 1b | Blood Adv | Tagraxofusp + azacitidine ± venetoclax dalam AML. Menunjukkan re-sensitisasi azacitidine sel yang rintangan. |
| 37470508 | 2023 | Ulasan | Expert Rev Anticancer Ther | Ulasan komprehensif terapi oral untuk MDS/AML. Memposisikan azacitidine + venetoclax sebagai terapi tulang punggung dengan formulasi oral yang berkembang. |
| 36964818 | 2023 | Ulasan Sistematik / Meta-analisis | Clin Exp Med | Kemanjuran agen epigenetik untuk pesakit AML/MDS yang lebih tua dalam uji rawak terkawal. Meta-analisis rangkaian menyokong rejimen berasaskan azacitidine. |
Maklumat Pasaran Malaysia
| Nombor Kebenaran | Nama Produk | Bentuk Dos | Indikasi yang Diluluskan |
|---|---|---|---|
| (Maklumat menunggu) | — | — | — |
Nota: Azacitidine disahkan sebagai dipasarkan di Malaysia dengan 12 produk berdaftar. Maklumat pendaftaran terperinci (nombor kebenaran, nama produk, bentuk dos, indikasi yang diluluskan) tidak tersedia dalam pengekstrakan data semasa. Sila rujuk pangkalan data NPRA untuk butiran lesen yang lengkap.
Sitotoksisiti
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Klasifikasi Sitotoksisiti | Sitotoksik konvensional (Analog nukleosida / Agen hipometilasi) |
| Risiko Penekanan Sumsum Tulang | Tinggi — Neutropenia, trombositopenia, dan anemia adalah antara toksisitas pembatas dos yang paling biasa. Sitopenia gred 3/4 berlaku kerap. |
| Klasifikasi Emetogenisiti | Rendah hingga sederhana |
| Item Pemantauan | Kiraan sel darah lengkap dengan pembezaan (sebelum setiap kitaran dan mengikut keperluan), ujian fungsi hati (LFT), fungsi buah pinggang (kreatinin serum, BUN), elektrolit, bikarbonat serum |
| Perlindungan Pengendalian | Mesti mematuhi peraturan pengendalian ubat sitotoksik; azacitidine dikelaskan sebagai ubat berbahaya yang memerlukan peralatan perlindungan yang sesuai semasa penyediaan dan pentadbiran |
Pertimbangan Keselamatan
Sila rujuk sisipan pakej untuk maklumat keselamatan. Maklumat terperinci tentang amaran, kontraindikasi, dan data interaksi ubat tidak tersedia dalam pakej bukti semasa (jurang data yang dikenalpasti sebagai graviti yang menghalang — DG001). Semakan PDF sisipan pakej disyorkan sebelum meneruskan kepada penilaian keselamatan.
Indikasi Tambahan Diramalkan
Model TxGNN mengenalpasti 4 indikasi tambahan di luar ramalan utama. Ringkasan disediakan di bawah:
| Kedudukan | Indikasi Diramalkan | Tingkat Bukti | Uji Klinis | Penerbitan | Cadangan |
|---|---|---|---|---|---|
| 2 | Leukemia mielblas akut dengan kematangan (FAB M2) | L1 | 42 | 20 | Teruskan dengan Penjaga |
| 3 | AML/MDS berkaitan dengan penghambat topoisomerase jenis 2 | L5 | 0 | 0 | Persoalan Penyelidikan |
| 4 | Leukemia mielo-monosit (CMML/JMML) | L1 | 50 | 20 | Teruskan dengan Penjaga |
| 5 | AML dengan pembezaan minimal (FAB M0) | L1 | 8 | 5 | Teruskan dengan Penjaga |
Pemerhatian utama:
- Kedudukan 2 (AML dengan kematangan) dan Kedudukan 4 (Leukemia mielo-monosit) disokong dengan kuat, dengan azacitidine sudah termasuk dalam garis panduan rawatan (ELN/NCCN) untuk CMML, dan kelulusan FDA ivosidenib + azacitidine untuk AML baru didiagnosis bermutasi IDH1.
- Kedudukan 3 (AML berkaitan penghambat topoisomerase II) tidak mempunyai bukti uji klinis atau kesusasteraan, mewakili ramalan model tulen. Rasional mekanik adalah munasabah tetapi memerlukan penyiasatan khusus.
- Kedudukan 5 (AML dengan pembezaan minimal) ialah subtip prognosis yang buruk di mana fenotyp yang tidak terbeza mungkin mengehadkan kesan pembezaan azacitidine; berhati-hati diperlukan.
Kesimpulan dan Langkah Seterusnya
Keputusan: Teruskan dengan Penjaga
Rasional: Azacitidine sudah merupakan rawatan yang terbina baik untuk AML dan MDS, dan ramalan TxGNN untuk AML/MDS berkaitan terapi sejajar rapat dengan bukti klinis yang sedia ada. Pelbagai uji klinis fasa 2/3 yang telah selesai (NCT03416179, n=730; NCT03268954, n=454) dan uji t-MDS khusus (NCT05379166) secara langsung menyokong rejimen berasaskan azacitidine dalam populasi ini. Kombinasi venetoclax + azacitidine telah muncul sebagai pendekatan standard penjagaan untuk pesakit yang tidak layak untuk kemoterapi intensif, termasuk mereka yang mempunyai penyakit berkaitan terapi.
Untuk meneruskan, perkara berikut diperlukan:
- Data mekanisme tindakan (MOA) terperinci — pakej bukti semasa mempunyai jurang data; ambil daripada API DrugBank
- Semakan sisipan pakej NPRA — dapatkan amaran, kontraindikasi, dan data interaksi ubat (jurang data graviti yang menghalang DG001)
- Butiran pendaftaran khusus Malaysia — isi nombor lesen, nama produk, dan teks indikasi yang diluluskan daripada pangkalan data NPRA
- Pelan pemantauan keselamatan — bangunkan protokol pemantauan khusus untuk penekanan sumsum tulang (toksisitas pembatas dos utama), terutamanya dalam populasi t-AML/t-MDS yang mungkin mempunyai rizab sumsum tulang yang telah dikompromikan daripada terapi sitotoksik sebelumnya
- Analisis khusus subtip untuk indikasi Kedudukan 3 — AML/MDS berkaitan penghambat topoisomerase II tidak mempunyai bukti dan memerlukan kajian praklinis atau translatif khusus sebelum penilaian selanjutnya
⚠️ Penafian: Laporan ini adalah untuk rujukan penyelidikan sahaja dan tidak membentuk nasihat perubatan. Calon ubat yang ditujukan kembali memerlukan pengesahan klinis sebelum pemakaian. Semua ramalan yang dijana oleh model TxGNN harus ditafsirkan bersama pertimbangan klinis dan keperluan kawal selia.
Penafian
Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.