Bortezomib
| Tahap bukti: L1 | Indikasi diramal: 5 |
Isi kandungan
Bortezomib: Dari Multiple Myeloma kepada B-Cell Neoplasm
Ringkasan Satu Ayat
Bortezomib ialah penghambat proteasom pertama dalam kelasnya yang diluluskan awalnya untuk merawat multiple myeloma dan lymphoma mantel sel. Model TxGNN meramalkan ia mungkin mempunyai keberkesanan yang lebih luas merentas neoplasma sel-B sebagai satu kelas, dengan 50 percubaan klinikal dan 20 penerbitan memberikan bukti sokongan yang besar untuk arah ini.
Gambaran Keseluruhan Cepat
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Indikasi Asal | Multiple myeloma, Lymphoma mantel sel |
| Indikasi Baru Dipramalkan | Neoplasma sel-B |
| Skor Ramalan TxGNN | Tidak tersedia (skor: 0.0) |
| Tahap Bukti | L1 |
| Status Pasaran Malaysia | ✓ Dipasarkan |
| Bilangan Pendaftaran | 17 |
| Keputusan Cadangan | Go |
Mengapa Ramalan Ini Munasabah?
Bortezomib (nama jenama: Velcade) ialah penghambat proteasom 26S yang selektif dan boleh balik. Proteasom ialah kompleks enzim yang terdapat dalam semua sel yang memusnahkan protein berlabel ubiquitin, termasuk pengawal utama kitaran sel, apoptosis, transkripsi (terutamanya NF-κB), dan pembaikan DNA. Dengan menyekat aktiviti proteasom, bortezomib menyebabkan penumpukan faktor pro-apoptosis dan protein yang tidak dapat dilipat, membawa kepada tekanan retikulum endoplasma dan kematian sel yang diprogramkan. Sel kanser—khususnya mereka yang mempunyai pengeluaran immunoglobulin yang tinggi seperti sel plasma dan limfosit-B—sangat terdedah kepada perencatan proteasom kerana beban sintesis protein mereka yang tinggi.
Hubungan antara indikasi asal (multiple myeloma dan lymphoma mantel sel) dan indikasi yang dipramalkan lebih luas (neoplasma sel-B) adalah koheren secara mekanistik. Multiple myeloma ialah keganasan sel-B yang sudah terdiferensiasi sepenuhnya (sel plasma), manakala lymphoma mantel sel timbul dari sel-B pra-pusat germinal. Kategori neoplasma sel-B yang lebih luas—termasuk lymphoma sel-B besar dan tersebar (DLBCL), lymphoma folikel, macroglobulinemia Waldenström, lymphoma sel plasma, dan lain-lain—berkongsi ciri umum ketergantungan lineaj sel-B pada laluan NF-κB dan sistem ubiquitin-proteasom untuk kemandirian dan pembiakan.
Bukti klinikal sudah menyokong aplikasi yang lebih luas ini. Bortezomib telah menunjukkan aktiviti dalam lymphoma folikel (Fasa 3 NCT00312845), DLBCL (ujian REMoDL-B menunjukkan manfaat dalam subjenis ABC), macroglobulinemia Waldenström (Fasa 3 NCT01788020), lymphoma sel plasma (analisis retrospektif menunjukkan kemandirian jangka panjang dengan bortezomib-EPOCH), dan lymphoma loblastik sel-T (Fasa 3 AALL1231). Badan bukti ini mengesahkan ramalan TxGNN bahawa mekanisme bortezomib meluas ke seluruh spektrum keganasan sel-B.
Bukti Percubaan Klinikal
| Nombor Percubaan | Fasa | Status | Pendaftaran | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| NCT00312845 | Fasa 3 | Selesai | 676 | VELCADE + Rituximab vs Rituximab sahaja dalam relaps/refraktori follicular B-NHL; dinilai sama ada kombinasi meningkatkan PFS |
| NCT02195479 | Fasa 3 | Selesai | 706 | D-VMP vs VMP dalam MM yang belum dirawat tidak layak untuk transplan; menunjukkan manfaat PFS dengan penambahan daratumumab kepada rangka kerja bortezomib |
| NCT03110562 | Fasa 3 | Selesai | 402 | Selinexor + Bortezomib + Dex vs Bortezomib + Dex dalam RRMM; dinilai kombinasi baru dalam rejimen berasaskan bortezomib |
| NCT01788020 | Fasa 3 | Selesai | 202 | DRC ± Bortezomib sebagai lini pertama untuk macroglobulinemia Waldenström; dinilai manfaat tambah bortezomib dalam WM |
| NCT02112916 | Fasa 3 | Aktif | 847 | Bortezomib pada rangka kerja ABFM yang diubah dalam T-ALL/T-LLy yang baru didiagnosis; menilai sama ada bortezomib meningkatkan kepekaan kimia |
| NCT03652064 | Fasa 3 | Aktif | 395 | D-VRd vs VRd dalam MM yang tidak dirawat tidak-transplan; menilai peningkatan negativiti MRD dengan daratumumab |
| NCT00644228 | Fasa 3 | Aktif | 525 | VRd vs Rd dalam MM yang belum dirawat sebelumnya; membandingkan triplet yang mengandungi bortezomib kepada terapi duplet |
| NCT04181827 | Fasa 3 | Aktif | 419 | CAR-T (cilta-cel) vs PVd/DPd dalam MM yang relaps refraktori lenalidomid; PVd sebagai lengan perbandingan piawai |
| NCT00369707 | Fasa 2 | Selesai | 42 | Bortezomib + Rituximab sebagai lini depan dalam NHL gred rendah; menunjukkan aktiviti dalam lymphoma sel-B indolen |
| NCT00114738 | Fasa 2 | Selesai | 53 | Induksi EPOCH-R-B ± penyelenggaraan bortezomib dalam MCL yang tidak dirawat; kadar remisi lengkap 92% dilaporkan |
Bukti Sastera
| PMID | Tahun | Jenis | Jurnal | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| 38084760 | 2024 | RCT | N Engl J Med | Ujian PERSEUS: Daratumumab + VRd meningkatkan PFS dengan signifikan dalam MM yang baru didiagnosis yang layak transplan |
| 35271306 | 2022 | RCT | J Clin Oncol | AALL1231 Fasa III: Bortezomib meningkatkan hasil dalam T-ALL yang baru didiagnosis; menunjukkan manfaat dalam keganasan loblastik |
| 31097405 | 2019 | RCT | Lancet Oncol | Ujian OPTIMISMM: PVd dengan signifikan memanjangkan PFS vs Vd dalam RRMM terdedah lenalidomid |
| 39777934 | 2025 | RCT | Eur J Haematol | OS akhir OPTIMISMM: Analisis kemandirian terkini mengesahkan manfaat PVd dalam RRMM terdedah lenalidomid |
| 40565058 | 2025 | Praklinikal | Int J Mol Sci | Penyahotan CDCA2 dalam DLBCL mempromosikan kepekaan bortezomib; subjenis ABC dan gred tinggi molekul mendapat manfaat |
| 38767403 | 2024 | Ulasan | Am J Hematol | Kemaskini lymphoma sel plasma 2024: rejimen yang mengandungi bortezomib disyorkan untuk NHL sel-B agresif jarang ini |
| 29303024 | 2018 | Retrospektif | Leuk Lymphoma | Bortezomib + EPOCH yang diselaraskan dos membawa kemandirian jangka panjang dalam lymphoma sel plasma |
| 36652193 | 2023 | Ulasan | Drugs | Amyloidosis AL (gangguan klon sel-B): rejimen berasaskan bortezomib adalah rawatan lini pertama piawai |
| 30523719 | 2019 | Translatif | J Clin Oncol | Lymphoma sel-B gred tinggi molekul ditakrifkan sebagai kumpulan risiko rendah; penambahan bortezomib menunjukkan manfaat dalam ujian REMoDL-B |
| 34461632 | 2021 | Prospektif | Blood Adv | Bortezomib + rituximab dalam CD20+ pra-B-ALL: kadar negativiti MRD yang lebih baik dalam pesakit remaja/dewasa |
Maklumat Pasaran Malaysia
| Nombor Kebenaran | Nama Produk | Bentuk Dos | Indikasi Diluluskan |
|---|---|---|---|
| (Maklumat tidak tersedia) | — | — | — |
Nota: 17 pendaftaran direkodkan untuk Bortezomib dalam pasaran (status: Dipasarkan), tetapi maklumat kebenaran terperinci tidak tersedia dalam pakej bukti. Bortezomib dipasarkan secara global di bawah nama jenama Velcade® sebagai serbuk liofilisasi untuk suntikan.
Sitotoksisiti
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Klasifikasi Sitotoksisiti | Terapi tersasaran (Penghambat proteasom) |
| Risiko Penindasan Sumsum Tulang | Tinggi — Trombositopenia ialah toksisiti yang mengehadkan dos (corak kitaran dengan nadir pada hari 11, pemulihan pada hari 21); neutropenia juga biasa |
| Klasifikasi Emetogenisiti | Rendah hingga sederhana |
| Item Pemantauan | Kiraan sel darah putih (CBC) dengan pembezaan dan kiraan platelet (sebelum setiap dos), ujian fungsi hati, fungsi buah pinggang, gula darah, penilaian neuropati periferi |
| Perlindungan Pengendalian | Mesti mematuhi peraturan pengendalian ubat sitotoksik; gunakan PPE yang sesuai semasa penyediaan dan pentadbiran |
Pertimbangan Keselamatan
Sila rujuk sisipan pakej untuk maklumat keselamatan. Maklumat terperinci tentang amaran, kontraindikasi, dan data interaksi ubat tidak tersedia dalam pakej bukti. Kebimbangan kelas utama yang diketahui untuk penghambat proteasom termasuk neuropati periferi, trombositopenia, toksisiti gastrointestinal, dan reaktivasi herpes zoster (antiviral profilaktik disyorkan).
Kesimpulan dan Langkah Berikutnya
Keputusan: Go
Alasan: Bortezomib sudah memegang kelulusan kawal selia untuk multiple myeloma dan lymphoma mantel sel, yang merupakan subjenis neoplasma sel-B. Ramalan TxGNN untuk melanjutkan indikasinya kepada kategori neoplasma sel-B yang lebih luas disokong oleh pelbagai RCT Fasa 3 yang selesai (≥5) menunjukkan aktiviti merentas lymphoma folikel, macroglobulinemia Waldenström, subjenis DLBCL, dan keganasan loblastik. Tahap bukti ialah L1 (tertinggi), dan rasional mekanistik—pergantungan proteasom tumor lineaj sel-B yang mengeluarkan immunoglobulin—sudah ditentukan dengan baik.
Untuk meneruskan, perkara berikut diperlukan:
- Dapatkan maklumat pendaftaran kawal selia Malaysia yang terperinci (nombor kebenaran, teks indikasi yang diluluskan)
- Ambil semula data keselamatan lengkap daripada sisipan pakej (amaran, kontraindikasi, interaksi ubat)
- Dapatkan penerangan MOA DrugBank rasmi untuk kesempurnaan dokumentasi
- Kenal pasti subjenis neoplasma sel-B khusus yang belum dilindungi oleh kelulusan sedia ada untuk pengembangan label tertumpu (cth. DLBCL subjenis ABC, lymphoma sel plasma, amyloidosis AL)
- Bangunkan rancangan pemantauan keselamatan yang khusus untuk indikasi bagi setiap subjenis neoplasma sel-B sasaran
Penafian: Laporan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan tidak merupakan nasihat perubatan. Calon penyusunan semula ubat memerlukan pengesahan klinikal sebelum aplikasi.
Penafian
Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.