Busulfan

Tahap bukti: L1

Indikasi diramal: 10

Isi kandungan

Busulfan
Busulfan: Daripada Agen Leukemia/Pengkondisian HSCT kepada Sindrom Mielodisplastik

## Laporan penilaian ahli farmasi

Busulfan: Daripada Agen Leukemia/Pengkondisian HSCT kepada Sindrom Mielodisplastik

Ringkasan Satu Ayat

Busulfan ialah agen alkililasi bifungsional klasik yang telah digunakan untuk leukemia mieloid kronik dan, secara lebih luas, sebagai agen alkililasi teras dalam rejim pengkondisian mieloblastif/intensiti berkurangan sebelum transplantasi sel stem hematopoietik alogenik (allo-HSCT). Model TxGNN meramalkan ia mungkin berkesan untuk Sindrom Mielodisplastik (MDS), dengan 50 percubaan klinikal dan 20 penerbitan pada masa ini menyokong arah ini — walaupun, seperti yang dijelaskan di bawah, ini sebahagian besarnya mencerminkan penggunaan penjagaan standard yang sudah ditetapkan daripada hipotesis farmakologi yang baru.

Gambaran Keseluruhan Pantas

Item	Kandungan
Petunjuk Asal	Tidak ditangkap dalam rekod lesen NPRA (bidang teks petunjuk kelulusan kosong — lihat Celah Data DG001). Busulfan secara klasiknya ialah agen alkililasi untuk leukemia mieloid kronik dan digunakan secara meluas sebagai agen pengkondisian mieloblastif/intensiti berkurangan sebelum allo-HSCT
Petunjuk Baru Ramalan	Sindrom Mielodisplastik
Skor Ramalan TxGNN	99.62%
Tahap Bukti	L1
Status Pasaran Malaysia	✓ Dipasarkan
Bilangan Pendaftaran	2
Keputusan yang Disyorkan	Teruskan dengan Tindakan Penjaga

Mengapa Ramalan Ini Adalah Munasabah?

Data mekanisme tindakan terperinci untuk Busulfan tidak diambil dalam paket bukti ini (Celah Data DG002, keterukan Tinggi). Berdasarkan pengetahuan farmakologi yang ditetapkan, Busulfan ialah agen alkililasi bifungsional (kelas alkil sulfonat) yang membentuk sambungan silang DNA, menghasilkan supresi sum-sum tulang yang kuat dan tahan lama. Kesan sitotoksik ini pada sum-sum tulang sengaja dimanfaatkan — pada dos mieloblastif atau intensiti berkurangan, Busulfan (biasanya digabungkan dengan fludarabin, siklofosfosfamid, atau melphalan) digunakan untuk membasmi klon hematopoietik dan ganas/displastik penerima serta-merta sebelum allo-HSCT, mewujudkan “ruang” dan keadaan imunologi yang diperlukan bagi sel stem penderma untuk menggraf.

Penting sekali, rasional untuk penggunaan semula ubatan yang ditangkap dalam paket bukti ini adalah jelas bahawa Busulfan tidak merawat MDS melalui mekanisme baru atau spekulatif: ia bukan terapi pengubah penyakit langsung untuk MDS, tetapi agak tulang belakang pengkondisian prosedur transplantasi yang sudah menjadi pendekatan kuratif standard untuk pesakit MDS risiko lebih tinggi yang layak. Dengan kata lain, ‘ramalan’ TxGNN di sini sebahagian besarnya mengenalpasti semula penggunaan klinikal yang sudah terdokumentasi dengan baik dan disokong panduan daripada mendedahkan petunjuk yang benar-benar baru.

Ini disokong oleh kedalaman asas bukti: 50 percubaan klinikal dan 20 penerbitan merentangi tiga dekad (daripada NCT00002547, 1987, melalui NCT06247917, 2024) secara konsisten mengkaji rejim pengkondisian yang mengandungi Busulfan (Bu/Cy, Bu/Flu, Bu/Mel, Bu/Flu/ATG, dll.) secara khusus dalam populasi MDS dan AML berkaitan MDS yang menjalani allo-HSCT. Beberapa daripada ini adalah percubaan Fasa 2/3 atau Fasa 3 yang besar dan telah diselesaikan serta rawak, itulah sebabnya tahap bukti dinilai L1.

Bukti Percubaan Klinikal

Nombor Percubaan	Fasa	Taraf	Pendaftaran	Penemuan Utama
NCT02744742	Fasa 2/3	Selesai	202	Perbandingan rawak G-CSF+dekitabin+Busulfan/Siklofosfosfamid vs pengkondisian Busulfan/Siklofosfosfamid untuk RAEB-1, RAEB-2, dan AML sekunder MDS yang menjalani allo-HSCT (Kaitan Gred A)
NCT00475020	Fasa 2	Selesai	63	Pengkondisian Busulfan + Fludarabin + ATG intensiti berkurangan untuk pesakit mielofibrosis/MDS yang menjalani allo-HSCT (Kaitan Gred A)
NCT01471444	Fasa 3	Selesai	256	Percubaan rawak: Fludarabin-Klofarabin vs Fludarabin sahaja, kedua-duanya digabungkan dengan IV Busulfan, sebelum allo-HSCT untuk AML/MDS
NCT05453552	Fasa 2/3	Tidak Diketahui	242	Rejim pengkondisian G-CSF+DAC+BUCY vs G-CSF+DAC+BF dibandingkan dalam pesakit MDS berisiko tinggi yang menjalani allo-HSCT
NCT00629798	Fasa 2	Selesai	64	Busulfan + Melphalan + Fludarabin dengan Palifermin sekitar-transplantasi untuk HSCT disusun sel-T dalam MDS/AML lanjutan (Kaitan Gred B)
NCT01168219	Fasa 2	Selesai	68	Penambahan azasitidin kepada pengkondisian Busulfan/Fludarabin/ATG intensiti berkurangan untuk MDS berisiko tinggi dan pesakit AML lebih tua
NCT00822770	Fasa 1/2	Selesai	47	G-CSF dan Plerixafor dengan Busulfan dan Fludarabin untuk allo-HSCT dalam AML, MDS, dan CML
NCT00002502	Fasa 2	Selesai	N/A	Pengurangan sitotoksik Busulfan + Siklofosfosfamid untuk leukemia dan MDS yang menjalani allo-BMT apabila penyinaran tubuh total tidak boleh digunakan
NCT06247917	Fasa 2	Tidak Diketahui	59	Rejim pengkondisian FLU-BU-MEL untuk allo-HSCT dalam pesakit MDS-EB tidak dirawat / IPSS-R berisiko pertengahan hingga sangat tinggi
NCT01062490	Fasa 2	Selesai	45	Pengkondisian Treosulfan + Fludarabin dengan penanda aras terhadap hasil Busulfan IV bersejarah dalam pesakit MDS yang menjalani allo-HSCT

Bukti Literatur

PMID	Tahun	Jenis	Jurnal	Penemuan Utama
31606445	2020	RCT (Fasa 3)	The Lancet Haematology	Percubaan bukan inferior: Treosulfan+Fludarabin vs pengkondisian Busulfan+Fludarabin intensiti berkurangan dalam pesakit AML/MDS lebih tua/berkomorb yang menjalani allo-HSCT
36702138	2023	RCT (Fasa 3)	The Lancet Haematology	Percubaan rawak, pelbagai pusat, terbuka: G-CSF+dekitabin+Busulfan/Siklofosfosfamid mengurangkan kambuhan vs Busulfan/Siklofosfosfamid sahaja dalam MDS-RAEB/AML sekunder yang menjalani allo-HSCT
28380315	2017	RCT (Fasa 3)	Journal of Clinical Oncology	Percubaan rawak membandingkan pengkondisian mieloblastif vs intensiti berkurangan (termasuk rejim berasaskan Busulfan) untuk allo-HSCT AML/MDS
35617104	2022	Kohort (analisis RCT akhir)	American Journal of Hematology	Analisis akhir mengesahkan pengkondisian berasaskan Treosulfan meningkatkan hasil berbanding Busulfan intensiti berkurangan dalam pesakit AML/MDS lebih tua
33425740	2020	Ulasan Sistematik/Meta-analisis	Frontiers in Oncology	Meta-analisis rejim pengkondisian berasaskan Treosulfan vs Busulfan menunjukkan hasil jangka panjang setanding/menguntungkan dalam MDS/AML
40079242	2025	Ulasan	American Journal of Hematology	Ulasan kontemporari HSCT alogenik untuk mielofibrosis dan MDS, membincangkan strategi pengkondisian berasaskan Busulfan
34489555	2021	Kohort (daftar, dipadankan PS)	Bone Marrow Transplantation	Perbandingan dipadankan kecondongan Fludarabin/Busulfan vs pengkondisian mieloblastif Busulfan/Siklofosfosfamid untuk MDS
35296446	2022	Kohort (daftar, dipadankan PS)	Transplantation and Cellular Therapy	Perbandingan dipadankan kecondongan pengkondisian mieloblastif vs intensiti berkurangan Fludarabin/Busulfan untuk MDS
38648898	2024	Kohort (retrospektif, dipadankan PS)	Transplantation and Cellular Therapy	Kajian pusat tunggal retrospektif: Hasil pengkondisian berasaskan Treosulfan vs Busulfan dalam allo-HSCT MDS/CMML
23562738	2013	Kohort (retrospektif)	Biology of Blood and Marrow Transplantation	Keamatan dos Busulfan (3.2 vs 6.4 mg/kg) dan hasil dalam allo-HSCT intensiti berkurangan untuk MDS/AML

Maklumat Pasaran Malaysia

Rekod NPRA mengesahkan Busulfan pada masa ini dipasarkan di Malaysia (status pasaran: ✓ Dipasarkan) di bawah 2 pendaftaran aktif. Bagaimanapun, pertanyaan ini tidak mengembalikan nombor kebenaran khusus, nama produk, bentuk dos, atau teks petunjuk kelulusan untuk mana-mana pendaftaran (Celah Data DG001, keterukan: Menyekat — celah ini menyekat kemajuan ke peringkat pra-penilaian keselamatan S1 yang diperhatikan dalam metadata paket bukti).

Tindakan yang disyorkan: Ambil risalah produk/kemasukan penuh NPRA untuk Busulfan (melalui portal QUEST3+ NPRA) untuk mengesahkan teks petunjuk kelulusan yang tepat, bentuk dos/laluan tersedia (oral vs IV), dan pengeluar sebelum calon ini meneruskan lebih jauh.

Sitotoksisiti

Busulfan ialah agen sitotoksik konvensional alkililasi dan diklasifikasikan di sini sebagai antinetoplastik (Kategori 3: kelas kemoterapi sitotoksik yang diketahui — kelas alkil sulfonat).

Item	Kandungan
Klasifikasi Sitotoksisiti	Sitotoksik konvensional (agen alkililasi — kelas alkil sulfonat)
Risiko Supresi Sum-Sum Tulang	Tinggi — supresi sum-sum tulang yang mendalam, bergantung dos, dan sering berkepanjangan ialah kesan farmakologi yang dimaksudkan apabila Busulfan digunakan sebagai agen pengkondisian mieloblastif/intensiti berkurangan sebelum HSCT
Klasifikasi Emetogenisiti	Tinggi pada dos mieloblastif/pengkondisian HSCT (IV); rendah hingga sederhana pada dos oral rendah yang digunakan secara bersejarah untuk leukemia mieloid kronik
Item Pemantauan	CBC dengan pembezaan; fungsi hati (risiko penyakit oklusi vena hati/sindrom halangan sinusoid); fungsi paru-paru (risiko fibrosis pulmonari dengan pendedahan kumulatif); profilaksis sawan (Busulfan menurunkan ambang sawan — profilaksis antikonvulsif adalah standard); pemantauan ubatan terapeutik tahap Busulfan plasma untuk formulasi IV
Perlindungan Pengendalian	Ya — Busulfan mesti dikendalikan di bawah peraturan pengendalian ubatan sitotoksik/berbahaya (PPE, peranti pemindahan sistem tertutup, kit tumpahan)

Nota: Data MOA/toksisiti terperinci bersumber DrugBank tidak diambil dalam paket bukti ini (Celah Data DG002). Klasifikasi di atas mencerminkan pengetahuan farmakologi yang ditetapkan untuk kelas ubatan ini; sahkan spesifiknya terhadap kemasukan paket semasa.

Pertimbangan Keselamatan

Sila rujuk risalah produk untuk maklumat keselamatan. (Data amaran utama, kontraindikasi, dan ubatan-interaksi tidak dikembalikan oleh pertanyaan semasa — lihat Celah Data DG001.)

Kesimpulan dan Langkah-Langkah Seterusnya

Keputusan: Teruskan dengan Tindakan Penjaga

Rasional:

Asas percubaan klinikal dan literatur untuk pengkondisian berasaskan Busulfan dalam MDS adalah luas dan matang — 50 percubaan dan 20 penerbitan, termasuk sekurang-kurangnya dua percubaan Fasa 2/3–3 rawak yang telah diselesaikan (NCT01471444, NCT02744742) dan pelbagai RCT Fasa 3 dalam literatur (PMID 31606445, 36702138, 28380315) — menyokong tahap bukti L1.
Bagaimanapun, ‘petunjuk baru’ yang diramalkan ini banyak bertindih dengan peranan standard-of-care yang sudah ditetapkan (agen pengkondisian HSCT) daripada mewakili penggunaan pengubah penyakit baru; sebarang komunikasi luaran harus mengrangka ia sebagai memperkuat amalan klinikal sedia ada, bukan sebagai tuntutan terapeutik baru.
Data keselamatan tahap ubatan (amaran kemasukan paket/kontraindikasi) dan MOA terperinci kekal celah data yang belum diselesaikan (DG001 Menyekat, DG002 Tinggi) yang mesti ditutup sebelum penilaian keselamatan penuh (S1) boleh diselesaikan.

Untuk meneruskan, perkara berikut diperlukan:

Ambil teks kemasukan paket/label yang diluluskan NPRA untuk Busulfan (menyelesaikan DG001 — pada masa ini menyekat)
Ambil maklumat MOA, toksisiti, dan ubatan-interaksi DrugBank (menyelesaikan DG002)
Sahkan bentuk dos/laluan sebenar yang didaftarkan di Malaysia (oral vs IV) terhadap laluan yang diperlukan untuk penggunaan pengkondisian HSCT
Jelaskan pemesejan supaya ‘ramalan’ MDS dipersembahkan sebagai menyokong peranan rejim pengkondisian yang ditetapkan daripada petunjuk de novo

Petunjuk ramalan lain dalam paket bukti ini (untuk konteks, tidak diambil tindakan di sini): Sitopenia Refraksteri Kanak-kanak (L2, Soalan Penyelidikan) dan MDS tak diklasifikasi (L3, Soalan Penyelidikan) adalah secara keseluruhannya konsisten dengan isyarat MDS di atas tetapi mempunyai bukti lebih tipis. Lima calon — sindrom delesi 5q, anemia sideroblastik bawaan teruk, jangkitan HIV, gangguan neurodevelopmental langka, dan keratosis seborrheik, campur jangkitan virus imunodefisiensi simian — mengembalikan tiada sokongan percubaan klinikal atau literatur (L5, Tahan) dan, mengikut anotasi paket bukti sendiri, beberapa (keratosis seborrheik, jangkitan SIV) berkemungkinan bising graf-pengetahuan daripada isyarat penggunaan semula ubatan yang sebenar; tiada satu pun wajar pelaburan lanjutan tanpa bukti independen baru.

Penafian

Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.