Diazepam
| Tahap bukti: L2 | Indikasi diramal: 10 |
Isi kandungan
Diazepam: Daripada Gangguan Kebimbangan/Gangguan Sawan kepada Insomnia
Ringkasan Satu Ayat
Diazepam adalah benzodiazepin klasik, yang digunakan secara meluas untuk rawatan gangguan kebimbangan, spasme otot, sawan, dan pengeluaran alkohol sejak penulangannya sebagai Valium® pada 1963. Model TxGNN meramalkan ia mungkin berkesan untuk Insomnia (penyakit), dengan 24 percubaan klinikal dan 18 penerbitan yang kini menyokong arah ini. Memandangkan mekanisme peningkat reseptor GABA-A dan sifat sedatif-hipnotik diazepam yang telah disahkan, ramalan ini adalah farmakologis intuitif, walaupun separuh hayatnya yang panjang menimbulkan kebimbangan tentang kesesuaian klinikal.
Tinjauan Pantas
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Indikasi Asal | Gangguan kebimbangan, spasme otot, sawan, pengeluaran alkohol (teks indikasi yang diluluskan khusus tidak tersedia dalam set data) |
| Indikasi Baru yang Diramalkan | Insomnia (penyakit) |
| Skor Ramalan TxGNN | 99.99% (Pangkat #13) |
| Tahap Bukti | L2 |
| Status Pasaran Malaysia | ✓ Dipasarkan |
| Bilangan Pendaftaran | 8 |
| Keputusan yang Disyorkan | Teruskan dengan Pembatasan Keselamatan |
Mengapa Ramalan Ini Masuk Akal?
Diazepam bertindak sebagai pengubah alosterik positif reseptor GABA-A, mengikat ke tapak benzodiazepin dan meningkatkan kesan perencat gamma-aminobutyric acid (GABA) — neurotransmiter perencat utama dalam sistem saraf pusat. Ini mengakibatkan pengurangan keseraksian neuron, menghasilkan kesan anksiolitik, antikonvulsi, pelonggaran otot, dan sedatif-hipnotik. Sifat sedatif-hipnotik secara langsung relevan dengan rawatan insomnia.
Hubungan antara indikasi yang telah ditetapkan diazepam (kebimbangan, sawan) dan insomnia adalah farmakologis mudah: insomnia kerap berlaku bersama kebimbangan, dan peningkatan GABAergik yang sama yang mengurangkan kebimbangan juga menggalakkan permulaan tidur dan penyelenggaraannya. Malah, benzodiazepina sebagai kelas ubat telah digunakan untuk rawatan insomnia selama beberapa dekad. Diazepam khususnya telah dibandingkan dengan hipnotik yang lebih baru dalam RCT (cth, PMID 6113175, lormetazepam vs. diazepam dalam 100 pesakit insomnia), dan kerap digunakan sebagai kawalan positif dalam kajian insomnia praklinik.
Walau bagaimanapun, kaveat kritikal wujud: separuh hayat diazepam yang panjang (20–100 jam untuk sebatian induk, dengan metabolit aktif desmethyldiazepam mencapai sehingga 200 jam) menjadikannya suboptimal untuk rawatan insomnia primer berbanding benzodiazepina yang bertindak lebih pendek (cth, triazolam, temazepam) atau hipnotik bukan benzodiazepin (cth, zolpidem). Sedasi siang hari sisa, gangguan psikomotor, dan penurunan kognitif dengan penggunaan jangka panjang (PMID 35228700) adalah kebimbangan yang ketara. Ini menjelaskan mengapa garis panduan semasa secara amnya memilih agen yang bertindak lebih pendek untuk insomnia walaupun keseimbangan mekanistik ramalan ini wajar.
Bukti Percubaan Klinikal
| Nombor Percubaan | Fasa | Status | Enrolmen | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| NCT04050176 | Fasa 3 | Aktif, tidak merekrut | 260 | Menilai penghentian hipnotik buta + CBTI untuk meningkatkan kadar penghentian hipnotik, secara tidak langsung mengatasi peranan diazepam dalam pengurusan insomnia |
| NCT03461042 | Fasa 4 | Selesai | 17 | Kajian kawalan plasebo peringkat berganda berbilang pusat yang menyiasat penggunaan kombinasi Ramelteon untuk pengurangan dos BZD/hipnotik bukan BZD dalam insomnia kronik |
| NCT02648776 | N/A | Tidak diketahui | 1,400 | Kohort prospektif menilai risiko/manfaat agen hipnotik (termasuk BZD) untuk gangguan tidur di kalangan warga tua di Taiwan |
| NCT02831894 | Fasa 2 | Selesai | 74 | Memeriksa peranan kecepatan penarikan dan ciri pesakit pada penghentian hipnotik (BZD/BZRA) dalam penderita insomnia |
| NCT04751851 | N/A | Selesai | 128 | RCT menilai terapi ACT untuk pengeluaran BZD yang optimum dalam pesakit insomnia yang bergantung pada hipnotik |
| NCT03687086 | N/A | Selesai | 188 | Mekanisme baru untuk membantu warga tua menghentikan penggunaan ubat tidur (termasuk hipnotik BZD) |
| NCT02530580 | Fasa 1 | Selesai | 12 | Menyiasat pengubah GABA selektif AZD7325 sebagai bakal pengganti diazepam untuk insomnia/kebimbangan dengan kesan sampingan yang lebih sedikit |
| NCT07417813 | N/A | Merekrut | 121 | Kajian pemerhatian lemborexant (antagonis reseptor orexin ganda) untuk insomnia dalam pesakit gangguan psikiatri — mekanisme alternatif yang lebih baru kepada BZD |
| NCT05466279 | N/A | Selesai | 131 | RCT prospektif membandingkan remimazolam vs. propofol + midazolam untuk anestesia umum; penilaian mekanisme hipnotik-sedatif BZD |
| NCT05646693 | Fasa 2 | Tidak diketahui | 58 | Menilai Adepsique® (kombinasi amitriptilina + perphenazina + diazepam) untuk tinnitus kronik; termasuk diazepam sebagai komponen |
Catatan: Kebanyakan percubaan mengkaji penarikan BZD/penghentian dalam pesakit insomnia dan bukannya menilai diazepam secara langsung sebagai rawatan insomnia, mencerminkan arah aliran klinikal semasa yang menyisihkan BZD bertindak lama untuk tidur.
Bukti Kesusasteraan
| PMID | Tahun | Jenis | Jurnal | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| 6113175 | 1981 | RCT | J Int Med Res | Lormetazepam 1 mg vs. diazepam 5 mg dalam 100 pesakit insomnia; lormetazepam secara ketara lebih baik dalam mengurangkan masa permulaan tidur dan meningkatkan kualiti tidur |
| 39581171 | 2024 | Ulasan | Bioorg Chem | Ulasan komprehensif pengubah reseptor GABA-A; diazepam sebagai PAM klasik untuk epilepsi, kebimbangan, insomnia, dengan kesan sampingan sedasi/toleransi yang diperhatikan |
| 35228700 | 2022 | Kajian Haiwan | Nat Neurosci | Diazepam jangka panjang meningkatkan penyerapan tulang belakang mikroglial melalui TSPO, mengganggu prestasi kognitif — kebimbangan keselamatan utama untuk penggunaan insomnia kronik |
| 40583063 | 2025 | Bukti Klinikal | Cell Mol Biol Lett | Penggunaan BZD jangka panjang (termasuk diazepam) dan ubat-Z untuk insomnia memburukkan risiko kanser payudara — isyarat keselamatan jangka panjang yang penting |
| 36692463 | 2023 | Meta-analisis | Acta Pharm | Meta-analisis terapi ketenangan dalam pesakit warga tua; menilai dos, hasil, dan kesan sampingan di seluruh jenis penenang |
| 6114852 | 1981 | Ulasan | Ubat | Ulasan sifat hipnotik triazolam, mencatat kelebihan separuh hayat lebih pendek berbanding diazepam, nitrazepam, flurazepam untuk insomnia |
| 29479317 | 2018 | Ulasan Sistematik | Front Pharmacol | Formula Suanzaoren untuk insomnia; diazepam digunakan sebagai pembanding positif dalam berbilang RCT, mengesahkan aktiviti hipnotiknya yang diiktiraf |
| 37776625 | 2023 | Kajian Haiwan | Food Funct | Kesan susu kambing/lembu pada model haiwan insomnia; diazepam (DZP) berfungsi sebagai kawalan positif, mengesahkan status penanda arasnya sedatif-hipnotik |
| 40347763 | 2025 | Kajian Haiwan | J Pharm Biomed Anal | Kesan sedatif-hipnotik Granule Yiyin Anshen dengan diazepam sebagai kawalan positif standard dalam model insomnia yang disebabkan PCPA |
| 40350874 | 2025 | Kajian Haiwan | Zhongguo Zhongyao Zazhi | Ekstrak Biji Ziziphi Spinosae pada insomnia yang disebabkan CUMS; diazepam 2 mg/kg sebagai kumpulan kawalan positif |
Maklumat Pasaran Malaysia
| Nombor Kebenaran | Nama Produk | Bentuk Dos | Indikasi yang Diluluskan |
|---|---|---|---|
| (Data tidak tersedia) | — | — | Data pendaftaran terperinci tidak tersedia dalam set data semasa |
Catatan: Diazepam mempunyai 8 lesen terdaftar di Malaysia dengan status dipasarkan yang disahkan. Nama produk khusus, bentuk dos, dan indikasi yang dibenarkan memerlukan pemerolehan daripada pangkalan data NPRA.
Pertimbangan Keselamatan
Sila rujuk sisipan paket untuk maklumat keselamatan.
Pertimbangan umum penting untuk diazepam (berdasarkan pengetahuan kelas ubat yang terbina):
- Risiko kebergantungan dan penarikan: Benzodiazepina membawa risiko ketara kebergantungan fizikal dan psikologi, terutamanya dengan penggunaan berterusan untuk insomnia
- Gangguan kognitif: Penggunaan jangka panjang dikaitkan dengan penyerapan tulang belakang yang dimediasi mikroglial dan penurunan kognitif (PMID 35228700)
- Sedasi siang hari: Separuh hayat yang panjang (induk + metabolit aktif sehingga 200 jam) menyebabkan gangguan sisa hari berikutnya
- Risiko jatuh pada warga tua: Risiko peningkatan jatuh dan patah tulang, terutamanya pada orang dewasa yang lebih tua
- Kemurungan pernafasan: Risiko apabila digabungkan dengan opioid, alkohol, atau penekan CNS lain
Kesimpulan dan Langkah Seterusnya
Keputusan: Teruskan dengan Pembatasan Keselamatan
Alasan: Ramalan TxGNN diazepam untuk insomnia adalah suara farmakologis — peningkatan reseptor GABA-A adalah mekanisme utama yang dikongsi oleh kebanyakan hipnotik sedatif klasik. Ramalan pada asasnya mengesahkan aktiviti sedatif-hipnotik diazepam yang terbina dengan baik tetapi luar label. Satu RCT yang diterbitkan (PMID 6113175) secara langsung menguji diazepam dalam pesakit insomnia, dan diazepam kerap digunakan sebagai kawalan positif dalam kajian insomnia praklinik. Walau bagaimanapun, garis panduan klinikal semasa tidak mengesyorkan diazepam sebagai rawatan insomnia garis pertama kerana separuh hayatnya yang panjang, risiko pengumpulan, liabiliti kebergantungan, dan gangguan kognitif dengan penggunaan kronik. Alternatif yang bertindak lebih pendek (temazepam, zolpidem) atau antagonis reseptor orexin ganda (lemborexant, suvorexant) lebih diutamakan.
Untuk meneruskan, perkara berikut diperlukan:
- Ambil data pendaftaran NPRA yang lengkap (nama produk, bentuk dos, indikasi yang diluluskan)
- Dapatkan data mekanisme tindakan terperinci (MOA) daripada DrugBank (pemetaan ID DrugBank)
- Ambil data keselamatan sisipan paket (amaran utama, kontraindikasi, interaksi ubat)
- Analisis manfaat-risiko perbandingan terhadap rawatan insomnia garis pertama semasa yang tersedia di Malaysia
- Penilaian keserasian laluan (ubatan oral, formulasi boleh suntik tersedia vs. diperlukan)
- Tinjauan laluan kawal selia untuk potensi pengembangan label di Malaysia (jika belum ditunjukkan untuk insomnia)
Ringkasan Indikasi Ramalan Tambahan
| Pangkat | Penyakit | Skor TxGNN | Tahap Bukti | Cadangan | Pautan Mekanistik |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Insomnia | 99.99% | L2 | Teruskan dengan Pembatasan Keselamatan | Kuat — kesan sedatif-hipnotik GABA-A |
| 2 | Sindrom cauda equina | 99.99% | L5 | Tahan | Lemah — pelonggaran otot sahaja; tidak dapat mengatasi mampatan struktur |
| 3 | Delirium pengeluaran alkohol | 99.98% | L1 | Teruskan dengan Pembatasan Keselamatan | Kuat (indikasi utama) — toleransi silang dengan etanol; rawatan garis pertama |
| 4 | Gangguan tidur (memulai/mengekalkan) | 99.97% | L5 | Tahan | Mekanisme kuat tetapi tiada bukti; separuh hayat yang panjang adalah masalah |
| 5 | Kebimbangan | 99.97% | L1 | Teruskan dengan Pembatasan Keselamatan | Indikasi utama — sasaran reka bentuk asal sejak Valium® (1963) |
| 6 | ADHD, jenis kurang perhatian | 99.97% | L5 | Tahan | Buruk — sedasi GABAergik memburukkan perhatian/kognitif |
| 7 | Penyalahgunaan jenis antidepresan | 99.95% | L4 | Tahan | Paradoks — BZD itu sendiri mempunyai potensi penyalahgunaan |
| 8 | Penyalahgunaan barbiturat | 99.95% | L4 | Soalan Penyelidikan | Separa — toleransi silang untuk pengurangan bahaya, bukan rawatan |
| 9 | Penyalahgunaan halusinogen | 99.95% | L4 | Soalan Penyelidikan | Tidak langsung — pengurusan kegilaan akut sahaja |
| 10 | Gangguan perkembangan khusus | 99.95% | L5 | Tahan | Lemah/berbahaya — mungkin mengganggu perkembangan saraf |
Wawasan Utama: Indikasi #3 (delirium pengeluaran alkohol) dan #5 (kebimbangan) adalah secara berkesan indikasi utama yang disahkan untuk diazepam, menunjukkan keupayaan model TxGNN untuk mengenal pasti hubungan ubat-penyakit yang terbina dengan baik. Indikasi #1 (insomnia) mewakili calon pengguna semula mekanisme suara tetapi bernuansa klinikal di mana pemilihan ubat dalam kelas BZD adalah penting.
Penafian: Laporan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan tidak membentuk nasihat perubatan. Semua calon pengguna semula ubat memerlukan pengesahan klinikal sebelum aplikasi. Pemotongan data: 2026-04-09.
Penafian
Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.