Doxorubicin
| Tahap bukti: L1 | Indikasi diramal: 10 |
Isi kandungan
Doxorubicin: Daripada Kemoterapi Antrasklin Spektrum Luas kepada Sarcoma Ewing
Ringkasan Satu Ayat
Doxorubicin adalah agen antineoplastik antrasklin klasik yang digunakan dalam pelbagai tumor hematologi dan tumor padat. Model TxGNN meramalkan ia mungkin berkesan untuk Sarcoma Ewing, dan ini telah dicerminkan dengan kuat dalam amalan dunia nyata — dengan 48 uji klinis (termasuk pelbagai RCT Fasa 3 yang telah selesai) dan 20 penerbitan yang menyokong rejimen yang mengandungi doxorubicin sebagai sebahagian daripada standard penjagaan untuk tumor ini.
Gambaran Keseluruhan Pantas
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Petunjuk Asal | Tidak dinyatakan dalam rekod lesen NPRA yang ada; doxorubicin adalah agen antineoplastik antrasklin yang telah ditubuhkan digunakan merentasi kanser payudara, limfoma, leukemia, dan sarcoma jaringan lembut/tulang |
| Petunjuk Baharu Diramalkan | Sarcoma Ewing |
| Skor Ramalan TxGNN | 99.90% (pangkat 2126) |
| Tahap Bukti | L1 |
| Status Pasaran Malaysia | ✓ Dipasarkan |
| Bilangan Pendaftaran | 8 |
| Keputusan Disyorkan | Teruskan dengan Pengawasan |
Mengapa Ramalan Ini Munasabah?
Data mekanisme tindakan DrugBank yang terperinci tidak dikembalikan untuk calon ini (jurang data DG002). Berdasarkan farmakologi yang telah ditubuhkan, doxorubicin adalah antrasklin yang menyerap ke dalam DNA dan merencat topoisomerase II, menghalang replikasi dan transkripsi DNA dalam sel yang cepat membelah — mekanisme sitotoksik spektrum luas yang berkenaan merentasi banyak histologi tumor.
Mekanisme ini secara langsung berkaitan dengan sarcoma Ewing, tumor sel kecil bulat agresif yang cepat proliferasi di tulang dan jaringan lembut. Doxorubicin bukan calon novel untuk penyakit ini dalam erti kata penyelidikan — ia sudah komponen teras rejimen VDC/IE standard (vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, bergilir dengan ifosfamide/etoposide) yang digunakan di seluruh dunia dalam sarcoma Ewing terlokalisir dan metastatik.
Ramalan TxGNN dengan demikian mencerminkan realiti klinis yang sudah divalidasi daripada hipotesis repurposing yang spekulatif: data percubaan Fasa 2/3 beberapa dekad (COG, EURO-E.W.I.N.G., EICESS) secara konsisten menggunakan backbone berasaskan doxorubicin sebagai sama ada lengan eksperimental atau kawalan, mengesahkan kedua-dua kebolehcapaian mekanik dan utiliti klinis.
Bukti Uji Klinis
| Nombor Percubaan | Fasa | Status | Pendaftaran | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| NCT01231906 | Fasa 3 | Selesai | 642 | RCT menguji penambahan vincristine-topotecan-cyclophosphamide kepada rejimen 5-ubat standard (incl. doxorubicin) untuk sarcoma Ewing bukan metastatik |
| NCT02306161 | Fasa 3 | Aktif, tidak mengambil pesakit | 312 | RCT menambah antibodi IGF-1R ganitumab kepada backbone kemoterapi standard yang mengandungi doxorubicin untuk sarcoma Ewing metastatik |
| NCT01696669 | Fasa 2 | Selesai | 43 | Kajian prospektif kemoterapi intensif (berasaskan doxorubicin), pembedahan dan radioterapi pada kanak-kanak/orang dewasa muda dengan sarcoma Ewing |
| NCT00002643 | Fasa 2 | Selesai | 130 | Kemoterapi kombinasi yang mengandungi doxorubicin untuk sarcoma Ewing/PNET baru dikesan metastatik |
| NCT00006734 | Fasa 3 | Selesai | 587 | RCT intensifikasi kemoterapi melalui pemampatan selang digabungkan dengan radioterapi/pembedahan |
| NCT02063022 | Fasa 3 | Selesai | 278 | RCT rawatan standard vs. rawatan intensifikasi dos dalam sarcoma Ewing bukan metastatik |
| NCT06820957 | Fasa 2/3 | Aktif, tidak mengambil pesakit | 437 | Membandingkan penambahan vincristine-irinotecan-regorafenib kepada VDC/IE standard (berasaskan doxorubicin) dalam sarcoma Ewing metastatik yang baru dikesan |
| NCT00003667 | Fasa 2 | Selesai | N/A | Kajian rawak vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, dexrazoxane ± ImmTher dalam sarcoma Ewing berisiko tinggi |
| NCT02727387 | Fasa 2 | Selesai | 155 | Kemoterapi dos tinggi, radioterapi dan pemerkatan cyclophosphamide/anti-COX2 untuk sarcoma Ewing metastatik |
| NCT00020566 | Fasa 3 | Tidak diketahui | 1200 | EURO-E.W.I.N.G.99 — percubaan antarabangsa besar kemoterapi kombinasi ± radioterapi/pembedahan ± transplantasi sel stem |
Bukti Kesusasteraan
| PMID | Tahun | Jenis | Jurnal | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| 12594313 | 2003 | RCT | NEJM | Kajian penanda aras menunjukkan penambahan ifosfamide/etoposide kepada kemoterapi standard (berasaskan doxorubicin) meningkatkan kemandulan dalam sarcoma Ewing yang baru dikesan |
| 36522207 | 2022 | RCT | Lancet | Percubaan EE2012 membandingkan dua rejimen kemoterapi standard antarabangsa untuk sarcoma Ewing yang baru dikesan |
| 31952545 | 2020 | Protokol RCT | Trials | Protokol EURO EWING 2012 membandingkan rejimen induksi/penyatuan untuk keluarga tumor sarcoma Ewing |
| 36669140 | 2023 | RCT | J Clin Oncol | COG AEWS1221 — penambahan ganitumab kepada kemoterapi selang termampat dalam sarcoma Ewing metastatik yang baru dikesan |
| 35427190 | 2022 | RCT | J Clin Oncol | Penyatuan treosulfan/melphalan dos tinggi vs. rawatan standard dalam sarcoma Ewing metastatik berisiko tinggi |
| 31553693 | 2019 | RCT | J Clin Oncol | Kemoterapi dos tinggi vs. kemoterapi standard + radiasi paru dalam sarcoma Ewing dengan metastase pulmonari |
| 20152770 | 2010 | Ulasan | Lancet Oncology | Gambaran keseluruhan kemajuan rawatan sarcoma Ewing, mencatat kemoterapi multiagen telah menaikkan kemandulan daripada ~10% kepada ~75% dalam penyakit terlokalisir |
| 37403815 | 2023 | Ulasan/Garis Panduan | Cancer | Syor konsensus Lembaga Tumor Sarcoma Ewing Kebangsaan tentang pengurusan penjagaan standard |
| 26304893 | 2015 | Ulasan | J Clin Oncol | Pengurusan semasa dan arah masa depan dalam terapi pelbagai disiplin sarcoma Ewing |
| 25993235 | 2015 | Ulasan | Buku Pendidikan ASCO | Gambaran keseluruhan terapi sistematik untuk osteosarcoma dan sarcoma Ewing, termasuk rejimen berasaskan antrasklin |
Maklumat Pasaran Malaysia
Rekod NPRA mengesahkan doxorubicin dipasarkan di Malaysia dengan 8 pendaftaran aktif, tetapi maklumat peringkat lesen (nombor pendaftaran, nama produk, bentuk dos, pengilang, teks petunjuk yang diluluskan) tidak dikembalikan dalam cabutan data ini dan memerlukan pencarian langsung NPRA untuk melengkapkan.
Sitotoksisiti
Doxorubicin adalah agen kemoterapi sitotoksik konvensional (kelas antrasklin), memenuhi kriteria klasifikasi antineoplastik.
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Klasifikasi Sitotoksisiti | Sitotoksik konvensional (kelas Antrasklin; penyerap DNA / penghambat topoisomerase II) |
| Risiko Supresi Sumsum Tulang | Tinggi — antrasklin diketahui menyebabkan neutropenia dan trombositopenia pembatasan dos |
| Klasifikasi Emetogenisitas | Tinggi (dos doxorubicin IV standard yang digunakan dalam rejimen sarcoma/leukemia diklasifikasikan sebagai sangat emetogenik) |
| Item Pemantauan | CBC dengan pembezaan, LVEF/ekografi jantung atau MUGA (toksisitas jantung dos kumulatif), fungsi hati dan buah pinggang |
| Perlindungan Pengendalian | Ya — memerlukan pengendalian di bawah langkah pencegahan ubat sitotoksik/berbahaya (perangkat pemindahan sistem tertutup, PPE, protokol tumpahan) |
Bukti sokongan: toksisitas jantung dos kumulatif (kegagalan jantung kongestif) didokumentasikan dalam analisis retrospektif besar (PMID 12767102), memperkuat keperluan pemantauan jantung bersama pemantauan hematologi.
Pertimbangan Keselamatan
Data amaran bersumber TFDA/NPRA, kontraindikasi, dan interaksi obat-obat tidak tersedia dalam cabutan bukti ini (jurang data DG001, bertanda Menghalang — ini mesti diselesaikan sebelum penilaian keselamatan formal S1 dapat diselesaikan). Sila rujuk risalah produk untuk maklumat keselamatan rasmi dalam interim.
Kesimpulan dan Langkah Seterusnya
Keputusan: Teruskan dengan Pengawasan
Rasional: Rejimen yang mengandungi doxorubicin telah divalidasi secara meluas sebagai terapi backbone penjagaan standard untuk sarcoma Ewing merentasi pelbagai RCT Fasa 3 yang telah selesai dan berterusan (bukti L1), menjadikan ini kurang hypothesis repurposing novel daripada pengesahan amalan klinis yang telah ditubuhkan. Walau bagaimanapun, data keselamatan label TFDA/NPRA yang hilang (amaran, kontraindikasi, DDI) adalah jurang menghalang yang mesti ditutup sebelum ini boleh bergerak melepasi skrin keselamatan awal.
Untuk meneruskan, perkara berikut diperlukan:
- Amaran risalah produk TFDA/NPRA dan kontraindikasi (DG001, Menghalang)
- Data mekanisme tindakan yang disahkan DrugBank (DG002)
- Butiran lesen khusus Malaysia (nombor pendaftaran, bentuk dos, teks petunjuk yang diluluskan bagi setiap produk)
- Pengesahan status reimbursement/formulari tempatan untuk penggunaan sarcoma Ewing
Penafian
Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.