Olaparib
| Tahap bukti: L1 | Indikasi diramal: 1 |
Isi kandungan
Olaparib: Dari Kanser Ovari Bermutasi BRCA kepada Kanser Payudara Betina
Ringkasan Satu Ayat
Olaparib (Lynparza) adalah penghambat PARP1/2 yang direka dan diluluskan pada asalnya untuk kanser ovari bermutasi BRCA, mengeksploitasi mekanisme kematian sintetik dalam tumor yang kekurangan pembaikan DNA. Model TxGNN meramalkan ia juga mungkin berkesan untuk Kanser Payudara Betina, dengan 10 percubaan klinikal yang sangat relevan dan 20 penerbitan yang kini menyokong arah ini — termasuk berbilang RCT Fasa 3 yang telah selesai (OlympiAD, OlympiA). Peringatan penting: kanser payudara sudah pun merupakan petunjuk Olaparib yang diluluskan di peringkat antarabangsa di banyak pasaran, jadi asas bukti ini sebahagian besarnya mewakili pengukuhan atau pengesahan label daripada isyarat penggantujuan ubat yang benar-benar baru; data daftar tempatan (Malaysia/Taiwan) tidak mengesahkan sama ada label tempatan sudah pun meliputi petunjuk ini.
Gambaran Ringkas
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Petunjuk Asal | Tidak dicatat dalam data daftar tempatan (di peringkat global, petunjuk pertama Olaparib yang diluluskan adalah terapi penyelenggaraan kanser ovari bermutasi BRCA) |
| Petunjuk Baru yang Diramalkan | Kanser Payudara Betina |
| Skor Ramalan TxGNN | 99.09% |
| Tahap Bukti | L1 |
| Status Pasaran Malaysia | ✓ Dipasarkan (Dipasarkan) |
| Bilangan Pendaftaran | 2 |
| Keputusan yang Disyorkan | Teruskan dengan Langkah Pengaman |
Mengapa Ramalan Ini Wajar?
Olaparib adalah penghambat PARP1/2 (poly ADP-ribose polymerase). Mekanismenya bergantung pada kematian sintetik: dalam tumor dengan mutasi BRCA1/2 (germline atau somatik), pembaikan DNA melalui rekombinasi homolog sudah pun cacat. Perencatan PARP menghalang pembaikan pecahan satu untai, menyebabkan pecahan yang tidak diperbaiki runtuh menjadi pecahan berbenang dua yang mematikan secara terpilih dalam sel kanser yang kekurangan pembaikan ini, sambil tidak menjejaskan sel normal dengan mekanisme pembaikan yang utuh.
Mekanisme ini bukan spesifik jenis tumor — ia bergantung pada status BRCA1/2 atau status kekurangan rekombinasi homolog (HRD) tumor, bukan pada organ asal. Oleh kerana kedua-dua kanser ovari dan kanser payudara kerap mengandungi mutasi BRCA1/2, justifikasi mekanik untuk melanjutkan Olaparib dari ovari ke kanser payudara adalah kuat dan sudah pun disahkan secara langsung dalam percubaan terkawal rawak (OlympiAD, OlympiA), daripada semata-mata merupakan ramalan pengiraan.
Kaveat tentang kebaruan: pek bukti mencatat bahawa karsinoma payudara betina sangat berkemungkinan sudah pun menjadi petunjuk yang diluluskan global untuk Olaparib (Lynparza), mengambil kira kematangan program RCT OlympiAD/OlympiA. Calon ini oleh itu harus diperlakukan terutamanya sebagai kes pengesahan label tempatan/pengukuhan bukti — mengesahkan sama ada produk berdaftar Malaysia/Taiwan sudah pun membawa petunjuk ini — daripada hipotesis penggantujuan ubat yang benar-benar baru.
Bukti Percubaan Klinikal
| Nombor Percubaan | Fasa | Status | Pendaftaran | Penemuan Kunci |
|---|---|---|---|---|
| NCT06580314 | Fasa 3 | Merekrut | 880 | Membandingkan 1 vs. 2 tahun penyelenggaraan olaparib (± bevacizumab) dalam kanser ovari bermutasi BRCA1/2 atau HRD+ selepas kemoterapi platinum garis pertama |
| NCT02282020 | Fasa 3 | Selesai | 266 | Olaparib monotherapy rawak vs. kemoterapi pilihan doktor dalam kanser ovari kambuhan tahan platinum bermutasi BRCA1/2 germline |
| NCT04553926 | N/A (pasca-pemasaran) | Selesai | 661 | Pengawasan keselamatan pasca-pemasaran dunia sebenar bagi Lynparza (olaparib) di Korea Selatan mengikut petunjuk yang diluluskan |
| NCT01445418 | Fasa 1 | Selesai | 103 | Olaparib (AZD2281) + karboplatinum dalam pembawa mutasi BRCA1/2 dengan kanser payudara/ovari dan kanser payudara/ovari triple-negatif sporadik |
| NCT01237067 | Fasa 1 | Selesai | 77 | Kajian PK/PD olaparib + karboplatinum untuk kanser wanita refrakter/kambuhan (payudara, ovari, uteri, serviks) |
| NCT02264678 | Fasa 1/2 | Aktif, tidak merekrut | 357 | Ceralasertib + kemoterapi sitotoksik dan/atau ejen pembaikan kerosakan DNA (termasuk kombinasi olaparib) dalam keganasan pepejal lanjutan |
| NCT05932862 | Fasa 1 | Merekrut | 429 | Kajian manusia pertama XL309 (ISM3091) sahaja atau digabung dengan olaparib dalam tumor pepejal lanjutan |
| NCT02684318 | Fasa 1/2 | Tidak diketahui | 100 | Kombinasi PM01183 + olaparib dalam tumor pepejal lanjutan |
| NCT06065059 | Fasa 1/2 | Ditamatkan | 7 | TNG348 (penghambat USP1) sahaja dan digabung dengan olaparib dalam tumor pepejal bermutasi BRCA1/2 atau HRD+ |
| NCT03162627 | Fasa 1 | Aktif, tidak merekrut | 90 | Selumetinib + olaparib dalam endometrium, ovari dan tumor pepejal lain dengan perubahan laluan Ras atau rintangan PARP |
Bukti Literatur
| PMID | Tahun | Jenis | Jurnal | Penemuan Kunci |
|---|---|---|---|---|
| 34081848 | 2021 | RCT | The New England Journal of Medicine | Percubaan OlympiA: olaparib adjuvan mengurangkan kambuhan dalam kanser payudara awal bermutasi germline BRCA1/2, HER2-negatif |
| 28578601 | 2017 | RCT | The New England Journal of Medicine | Percubaan OlympiAD: olaparib menunjukkan aktiviti antitumor dalam kanser payudara metastatik bermutasi BRCA germline |
| 30689707 | 2019 | RCT | Annals of Oncology | OS/tolerabiliti terakhir OlympiAD: olaparib vs. kemoterapi pilihan doktor dalam kanser payudara metastatik HER2-negatif bermutasi gBRCA |
| 36893711 | 2023 | RCT | European Journal of Cancer | Susulan lanjutan OlympiAD mengesahkan OS dan profil keselamatan |
| 36228963 | 2022 | RCT | Annals of Oncology | Analisis kemandirian hidup keseluruhan OlympiA untuk olaparib adjuvan dalam kanser payudara awal berisiko tinggi dengan varian germline BRCA1/2 |
| 38588696 | 2024 | RCT | Nature | Percubaan PARTNER: olaparib neoadjuvan + kemoterapi dalam kanser payudara triple-negatif bermutasi BRCA germline wild-type |
| 33119476 | 2020 | RCT (Fasa 2) | Journal of Clinical Oncology | TBCRC 048: aktiviti olaparib dalam kanser payudara metastatik dengan mutasi gen pembaikan rekombinasi homolog bukan-BRCA1/2 |
| 34143979 | 2021 | RCT (Fasa 2) | Cancer Cell | I-SPY2: durvalumab + olaparib + paklitaksel meningkatkan tindak balas patologi lengkap dalam kanser payudara HER2-negatif |
| 31650727 | 2020 | Ulasan | Annals of Laboratory Medicine | Ulasan varian patogenik BRCA1/BRCA2 rawatan dan strategi pencegahan kanser payudara |
| 33710534 | 2021 | Ulasan | Targeted Oncology | Gambaran keseluruhan penghambat PARP (olaparib, talazoparib) yang diluluskan untuk kanser payudara HER2-negatif bermutasi BRCA |
Maklumat Pasaran Malaysia
Daftar tempatan (2 rekod, status pasaran: Dipasarkan/Dipasarkan) tidak termasuk nombor lesen, nama produk, bentuk dos, atau teks petunjuk yang diluluskan dalam pek bukti ini — medan ini dikembalikan kosong oleh kueri sumber dan tidak dapat diisi tanpa pertanyaan semula ke sumber daftar.
Sitotoksisiti
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Pengelasan Sitotoksisiti | Terapi tersasaran (penghambat PARP) — bukan ejen sitotoksik konvensional |
| Risiko Penindasan Sumsum Tulang | Sila rujuk amaran dan langkah berjaga-jaga sisipan pakej |
| Pengelasan Emetogenisiti | Sila rujuk amaran dan langkah berjaga-jaga sisipan pakej |
| Item Pemantauan | Sila rujuk amaran dan langkah berjaga-jaga sisipan pakej |
| Perlindungan Pengendalian | Sila rujuk amaran dan langkah berjaga-jaga sisipan pakej |
Pertimbangan Keselamatan
Sila rujuk sisipan pakej untuk maklumat keselamatan.
Kesimpulan dan Langkah Seterusnya
Keputusan: Teruskan dengan Langkah Pengaman
Justifikasi: Tahap bukti L1 tercapai — berbilang RCT Fasa 3 yang telah selesai (OlympiAD, OlympiA) ditambah kajian pengawasan pasca-pemasaran yang besar secara langsung menyokong keberkesanan dan keselamatan olaparib dalam kanser payudara bermutasi BRCA. Bagaimanapun, data keselamatan peringkat ubat tempatan (amaran, kontraindikasi, DDI) dan teks petunjuk yang diluluskan dengan tepat pada 2 lesen tempatan tidak tersedia, dan kemungkinan bahawa kanser payudara sudah pun berada dalam label semasa tempatan belum disahkan.
Untuk meneruskan, yang berikut diperlukan:
- Sisipan pakej tempatan (amaran, kontraindikasi, interaksi ubat) — pada masa ini merupakan jurang data yang menghalang
- Pengesahan teks petunjuk yang diluluskan semasa dengan tepat pada 2 lesen tempatan, untuk menentukan sama ada kanser payudara sudah pun diliputi atau memerlukan pengembangan label
- Rekod mekanisme tindakan yang bersumber daripada DrugBank/label formal (pada masa ini merupakan jurang data berketerukan tinggi; justifikasi mekanik di atas diperoleh daripada bukti percubaan/literatur, bukan sumber MOA berstruktur)
Penafian
Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.