Uracil
| Tahap bukti: L1 | Indikasi diramal: 10 |
Isi kandungan
Uracil: Dari Adjuvan Kemoterapi Berbasis Fluoropirimidin kepada Neoplasma Kolon
Ringkasan Satu Ayat
Uracil tidak mempunyai aktiviti antitumor independen sendiri — ia adalah ubat pasangan perencat DPD dalam kombinasi tegafur-uracil (UFT), yang digunakan untuk meningkatkan keberkesanan kemoterapi 5-fluorourasil (5-FU). Model TxGNN menandakan Neoplasma Kolon sebagai petunjukan yang diramalkan teratas (skor 99.50%), dan ini sangat disokong oleh 3 RCT Fasa 3 yang selesai dan 10 publikasi yang berkaitan — walaupun bukti sebahagian besarnya mengesahkan mekanisme yang sudah terbina dan dicirikan dengan baik daripada hipotesis yang benar-benar baru.
Tinjauan Cepat
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Petunjukan Asal | Belum dapat diekstrak — semua 5 rekod lesen NPRA dalam tarik data semasa mempunyai medan teks petunjukan yang kosong; berdasarkan farmakologi yang diketahui, uracil digunakan sebagai komponen perencat DPD bagi kombinasi UFT (tegafur-uracil) kemoterapi |
| Petunjukan Baru yang Diramalkan | Neoplasma Kolon |
| Skor Ramalan TxGNN | 99.50% |
| Tahap Bukti | L1 |
| Status Pasaran Malaysia | ✓ Dipasarkan |
| Bilangan Pendaftaran | 5 |
| Keputusan yang Disyorkan | Teruskan dengan Perlindungan |
Mengapa Ramalan Ini Wajar?
Data mekanisme tindakan DrugBank yang terperinci untuk uracil pada masa ini adalah jurang data (DG002). Walau bagaimanapun, berdasarkan farmakologi yang jelas dalam bukti ujian klinis dan literatur yang dikumpul, peranan uracil dicirikan dengan baik: ia digabungkan dengan tegafur (sebatian pendahulu 5-FU) dalam nisbah tetap untuk membentuk UFT. Uracil secara kompetitif menghalang dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), enzim yang bertanggungjawab untuk merendahkan 5-FU, dengan itu meningkatkan dan mengekalkan kepekatan 5-FU dalam tumor dan meningkatkan kesan sitotoksik.
Memandangkan kemoterapi berasaskan 5-FU (dengan atau tanpa peningkat perencat DPD seperti uracil) adalah rawatan tulang belakang untuk kanser kolorektal, ramalan TxGNN bahawa uracil berkaitan dengan “neoplasma kolon” secara mekanik tidak mengejutkan. Beberapa ujian Fasa 3 dalam paket bukti (cth., ACTS-CC 02, NSABP C-06) secara langsung membandingkan rejimen UFT/leucovorin terhadap rejimen fluoropirimidin lain dalam kanser kolon, yang menunjukkan pautan ini mencerminkan pengesahan penggunaan yang terbina dan relevan dengan garis panduan daripada hipotesis repurposing yang asli.
Sebaliknya, calon kedudukan lebih rendah model (neoplasma persimpangan rectosigmoid, lipoma kolon, limfangioma kolon, adenoma villous cecum, tumor neuroendokrin G1 cecum, hemangioma kavernos kolon, leiomioma kolon) mempunyai sedikit atau tiada bukti yang menyokong dan sebahagian besarnya mencerminkan kedekatan anatomis dalam graf pengetahuan daripada relevansi farmakologi yang tulen — ini dinilai secara berasingan di bawah.
Bukti Ujian Klinis
| Nombor Ujian | Fasa | Status | Pendaftaran | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| NCT00392899 | Fasa 3 | Selesai | 2025 | Tegafur-uracil (UFT) adjuvan vs. pemerhatian dalam kanser kolon Stadium II yang direseksi secara kuratif |
| NCT01918852 | Fasa 3 | Selesai | 161 | Ujian SALTO: S-1 (berasaskan tegafur) vs. kapesitabin, kanser kolorektal metastasis baris pertama; kelas peningkat fluoropirimidin yang sama seperti UFT |
| NCT00677443 | Fasa 3 | Selesai | 344 | SOX (S-1 + oxaliplatin) vs. COX (kapesitabin + oxaliplatin) dalam kanser kolorektal lanjutan |
| NCT00749450 | Fasa 3 | Selesai | 6088 | Perbandingan kemoterapi adjuvan yang besar (oxaliplatin, fluorourasil, kapesitabin) selepas pembedahan kolorektal berisiko tinggi |
| NCT00002551 | Fasa 3 | Selesai | 1917 | Perbandingan rejimen 5-FU pasca operasi tambah radioterapi pelvik dalam kanser rektal |
| NCT00069108 | Fasa 3 | Selesai | 627 | XELOX vs. FOLFOX4 dalam kanser kolorektal metastasis yang dirawat sebelumnya dengan irinotekan/5-FU |
| NCT01097018 | Fasa 3 | Selesai | 468 | Perifosine + kapesitabin vs. plasebo + kapesitabin dalam kanser kolorektal lanjutan yang refraktori |
| NCT04607421 | Fasa 3 | Aktif, tidak merekrut | 831 | Encorafenib + cetuximab ± kemoterapi dalam kanser kolorektal metastasis yang bermutasi BRAF V600E (kawasan penyakit yang sama, tiada pautan uracil/UFT langsung) |
| NCT04230187 | Fasa 3 | Merekrut | 528 | Bevacizumab + mFOLFOXIRI/mFOLFOX-6 sebagai terapi baris pertama dalam kanser kolorektal metastasis yang tidak boleh direseksi |
| NCT00967616 | Fasa 2 | Selesai | 100 | CS-7017 + FOLFIRI dalam kanser kolorektal metastasis selepas kegagalan baris pertama (peningkat fluoropirimidin bukan, relevansi langsung rendah) |
Bukti Literatur
| PMID | Tahun | Jenis | Jurnal | Penemuan Utama |
|---|---|---|---|---|
| 31917122 | 2020 | RCT | Clinical Colorectal Cancer | Ujian Fasa III ACTS-CC 02: S-1+oxaliplatin vs. tegafur-uracil+leucovorin (UFT/LV) sebagai terapi adjuvan dalam kanser kolon Stadium III berisiko tinggi |
| 33714860 | 2021 | RCT | ESMO Open | Analisis kelangsungan hidup 5 tahun yang dikemaskini ACTS-CC 02, UFT/LV sebagai lengan perbandingan |
| 33950962 | 2021 | RCT/Kohort | Medicine | Kajian kohort NHIRD Taiwan nasional + meta-analisis: UFT vs. 5-FU sebagai terapi adjuvan pasca operasi dalam kanser kolon Stadium II/III |
| 16648506 | 2006 | RCT | J Clin Oncol | Protokol NSABP C-06: UFT oral + leucovorin vs. fluorourasil IV + leucovorin dalam karsinoma kolon Stadium II/III |
| 17952521 | 2007 | Ulasan | Surgery Today | UFT (tegafur+uracil) sebagai kemoterapi adjuvan pasca operasi untuk tumor pepejal — bukti klinis, MOA, dan arah masa depan |
| 11177740 | 2001 | Ulasan | Current Oncology Reports | Kemoterapi adjuvan untuk kanser kolon, termasuk pilihan fluoropirimidin oral |
| 35168560 | 2022 | Pemerhatian | BMC Cancer | JFMC46-1201: kajian prospektif yang disesuaikan propensiti UFT/LV untuk kanser kolon Stadium II berisiko tinggi |
| 38833114 | 2024 | Pemerhatian | International Journal of Clinical Oncology | Analisis akhir JFMC46-1201: kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun yang dikemaskini dan hasil faktor risiko untuk UFT/LV |
| 11320674 | 2001 | Laporan Kes | Cancer Chemotherapy and Pharmacology | Anemia hemolitik yang diinduksi UFT dalam pesakit kanser kolon metastasis |
| 17033240 | 2006 | Laporan Kes | Gan To Kagaku Ryoho | Dua pesakit kanser kolorektal metastasis yang berjaya dirawat dengan UFT + leucovorin oral |
Maklumat Pasaran Malaysia
Produk yang mengandungi uracil dicatatkan sebagai dipasarkan dengan jumlah 5 pendaftaran NPRA, tetapi perincian peringkat lesen (nombor lesen, nama produk, bentuk dos, pengilang, teks petunjukan yang diluluskan) belum diekstrak daripada rekod sumber untuk mana-mana 5 entri. Ini dijejaki sebagai jurang data DG001 (Menghalang) dan perlu diselesaikan sebelum penilaian keselamatan S1 penuh boleh diteruskan.
Sitotoksisiti
Uracil diklasifikasikan di sini sebagai antineoplastik kerana ia berfungsi secara eksklusif sebagai komponen perencat DPD bagi kombinasi fluoropirimidin yang diketahui (tegafur-uracil/UFT).
| Item | Kandungan |
|---|---|
| Klasifikasi Sitotoksisiti | Sitotoksik konvensional (penyenggala fluoropirimidin; uracil sendiri tidak mempunyai aktiviti antitumor langsung — ia menghalang DPD untuk meningkatkan pendedahan 5-FU) |
| Risiko Mielosupresi | Rendah hingga Sederhana — ulasan bukti (PMID 17952521) melaporkan UFT mempunyai profil toksisiti yang agak ringan berbanding 5-FU IV; kes anemia hemolitik yang diinduksi UFT yang jarang telah dilaporkan (PMID 11320674) |
| Klasifikasi Emetogenisiti | Rendah hingga Sederhana (selaras dengan kelas fluoropirimidin oral) |
| Item Pemantauan | CBC dengan pembezaan, fungsi hati dan ginjal, elektrolit; perhatikan diare, mucositis, dan sindrom tangan-kaki yang tipikal rejimen fluoropirimidin |
| Perlindungan Pengendalian | Mesti mengikuti peraturan pengendalian ubat sitotoksik sebagai komponen rejimen antineoplastik |
Pertimbangan Keselamatan
Sila rujuk sisipan bungkusan untuk maklumat keselamatan.
Kesimpulan dan Langkah Seterusnya
Keputusan: Teruskan dengan Perlindungan
Alasan: Beberapa RCT Fasa 3 yang selesai (ACTS-CC 02, NSABP C-06, dan ujian berkaitan) menyokong peranan tegafur-uracil (UFT) yang terbina dalam terapi adjuvan dan baris pertama kanser kolon, memberikan tahap bukti L1. Walau bagaimanapun, ini sebahagian besarnya mengesahkan mekanisme yang sudah diketahui (perencat DPD yang mempotensikan 5-FU) daripada hipotesis terapeutik yang benar-benar baru, dan data keselamatan/kawal selia yang kritikal tetap tidak lengkap.
Untuk meneruskan, yang berikut diperlukan:
- Sisipan bungkusan TFDA/NPRA — amaran, kontraindikasi, dan data DDI (DG001, Menghalang)
- Rekod mekanisme tindakan DrugBank yang disahkan untuk uracil (DG002, Tinggi)
- Pengekstrakan penuh rekod lesen NPRA 5 (nama produk, bentuk dos, teks petunjukan) untuk mengesahkan sama ada kanser kolorektal sudah merupakan petunjukan yang diluluskan untuk produk yang mengandungi uracil di Malaysia, yang akan mengubah ini daripada “petunjukan baru” kepada “pengesahan petunjukan yang sedia ada”
- Penjelasan keperluan skrining kekurangan DPD memandangkan risiko toksisiti fluoropirimidin yang diketahui dalam metaboliser yang miskin
Penafian
Kandungan ini adalah untuk tujuan penyelidikan sahaja dan bukan nasihat perubatan. Pengesahan klinikal diperlukan sebelum sebarang aplikasi klinikal.